中国科普博览 - Nature新研究:真正的癌基因竟然不在染色体上

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  出品:科普中国

  制作:李雷

  监制:中国科学院计算机网络信息中心

  这几天,科学界的顶级刊物《Nature》和《Cell》相继发表了关于ecDNA的研究论文,随之这个叫做ecDNA的物质刷了不少朋友的屏幕。

  众所周知,DNA是生物体重要的遗传物质。那ecDNA又是什么呢?为什么会有这么多人关注呢?

  DNA只存在于染色体上?并不

  ecDNA,全称是ExtraChromosomal DNA。extra,是额外的意思,Chromosomal的意思是染色体的,因此ecDNA的意思就是染色体外DNA

  让我们先回顾下中学时代的一些生物学概念。

  染色体,因可以被染料染色得名,是由生物体遗传物质所在的DNA和组蛋白包被组成。人的基因组有46条染色体,分别是22对常染色体(1-22)和1对性染色体(X/Y)。

  早孕期,需要对胎儿进行唐氏综合征产前筛选检查,检测的就是染色体是否异常。

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  显微镜下人体的23对染色体图。

  (图片来源:https://ghr.nlm.nih.gov/condition/klinefelter-syndrome)

  虽然我们的遗传物质主要集中在人体的23对染色体上,在这些染色体外,还有一些DNA的存在,这也就是本文提到的ecDNA

  和染色体DNA相比,ecDNA有什么不一样?

  首先是外观上,ecDNA的大小和形状差别很大。从大小上来看,ecDNA小到几百bp,大到百万级bp甚至更大都有,而染色体DNA往往是几千万到几亿bp的规模。从形状上来看,ecDNA有的长得是线性的,有的则是环状的,而染色体DNA则是扭曲的线性。

  从遗传的角度,ecDNA由于没有着丝粒,所以它们往往是随机分配到复制后的细胞。而染色体DNA则是按照平均分配的原则,这一分配的差异也决定了ecDNA在细胞中发挥作用的方式和传统的染色体DNA有很大区别。

  此外,正常的染色体往往是被组蛋白修饰后的一个组合体,并且随着细胞的状态呈现出不同的压缩模式,而ecDNA则是相对要开放许多,也更容易被激活发生转录

  可见ecDNA其实是个非常庞大的系统,从分布到功能上都有很大的差异。

  当然,这些内容,并不是本文的重点,而我们的重点是这些ecDNA中的那些形成了环状结构的ecDNA

  ecDNA才是癌细胞“凶猛”的原因?

  环状的ecDNA之所以备受关注,是因为科学家发现其和大众谈之色变的癌症有很大的关系

  早在上世纪,科学家就发现了ecDNA的存在。1965年,在著名医学期刊柳叶刀《the Lancet》上发表了一篇研究,作者在观察来自癌症患者的癌细胞时发现,癌细胞在细胞分裂过程中,除了我们常见的完整的染色体外,会在染色体外出现一些细小的被染色的颗粒。不过,这些细小的染色体颗粒在当时并没有引起特别大的关注。

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  1965年the Lancet报道的ecDNA研究 (图片来源:参考文献[1])

  当时,也有一些研究人员怀疑过ecDNA和癌症的关系。遗憾的是,在前期的研究中,只有部分癌细胞出现ecDNA大量复制的情况。这就意味着这个事情可能是十分偶然的,没有特别的意义。

  这些年来,ecDNA的研究一直都是不温不火。直到2014年,ecDNA开始被重视。美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队重新研究了ecDNA,发现ecDNA竟然和癌症治疗中的抗药性有关,能影响EGFR基因相关的靶向治疗效果。这篇文章使得ecDNA重新回到了研究人员的视线中,该研究也发表在期刊《Science》上[2]。

  2017年,Paul Mischel教授领导的研究团队通过对17种癌症的系统性研究,发现人类一半的癌细胞类型中存在ecDNA,而且其频率会随着肿瘤类型发生变化。但是在正常细胞中,ecDNA的存在就十分罕见。

  此外,ecDNA还被发现可以有效的扩增癌基因,增加癌基因的拷贝数和肿瘤内异质性。这是首次系统的对ecDNA在癌症中的存在和作用做出了描述,该成果发表在Nature期刊上。

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  不同肿瘤中ecDNA的比例存在差异(蓝色表示不存在,红色表示存在)

  (图片来源:参考文献[3])

  时隔两年之后,Paul Mischel教授研究团队采用扫描电镜、透射电镜、3D结构照明、二代测序和optical mapping等多种技术结合在一起,想要研究ecDNA的结构。

  结果发现,和癌症息息相关的ecDNA有着特殊的结构,那就是:环状

  进一步用双色FISH技术也证明了他们解析的结构是正确的。相比于线性的DNA,环状的DNA不容易降解,这也意味着ecDNA可以在癌细胞中的存活时间增强

  其次,这些ecDNA上包含的基本上是癌基因。而这些癌基因的在ecDNA上的表达,甚至超过了染色体上的本身的基因表达。

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  癌基因AMP的表达情况,左侧蓝色表示染色体上的该基因表达,右侧的红色来自ecDNA的该基因表达。(图片来源:参考文献[4])

  过去,科学家一直认为癌基因就是存在于染色体上。这一发现表明,虽然癌基因本身存在于染色体上(事实上,癌基因本身也是人体必须的基因,必然存在于染色体上嘛),但是在表达发挥作用的时候,更多的是那些从染色体上脱落下来的ecDNA在发挥作用。

  这是我们首次真正意义上证实了这些脱落下来的癌基因,才是真正对癌症有意义的、高度活跃的癌基因。这是本研究最大的发现之一。

  不仅如此,基因功能由结构决定。研究者发现ecDNA的染色质是高度开放的,在生物学上,这意味着存在于ecDMA上的基因是十分的活跃的,可以更加容易的被转录出来。这意味着,一旦癌基因从染色体上脱落下来,变成了ecDNA,那么它就可以大量的表达。

  此外,研究者还发现,ecDNA的环状结构可以让两个本来很远的DNA片段被连接在一起,从而实现了超远距离的相互作用。而基因相互作用增强,也往往对于整个基因的表达有直接的影响,这又进一步增强了ecDNA本身的表达。

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  ecDNA可以让基因的关系突破距离限制 (图片来源:作者自制)

  可以说,这篇研究非常细致的呈现了ecDNA本身的结构以及ecDNA发挥作用的一些方式,并证实了ecDNA才是癌基因大量存在并活跃转录的地方。因此,从某种程度上,这篇文章真正的找到了癌症中癌基因的真实所在

  《Cell》上的研究发现了ecDNA在增强癌基因表达中的作用。来自美国凯斯西储大学的Peter C. Scacheri与加州大学圣地亚哥分校的Jeremy N. Rich合作研究发现,ecDNA的出现,可以让癌基因与邻近的增强子(顾名思义,增加基因表达的元件)相互联系,并且加强已有的表达,甚至是建立新的联系,促进癌症的发展

  如下图所示,黄色元件是增强子,绿色元件是癌基因,正常的拓扑情况下,癌基因只能和一些增强子相关,而变成ecDNA后,这种关系得到了显著增强。

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  ecDNA可以增强癌基因的表达 (图片来源:参考文献[5])

  ecDNA被发现了?癌症能被治疗了么?

  对于广大读者,更关注的是ecDNA对于癌症治疗究竟有什么作用呢?靶向它治疗究竟能不能解决癌症呢?

  遗憾的是,到目前为止,我们只能做出一些猜测。从某种角度,这是一个全新的领域,是一个全新的研究。大家对于ecDNA都是陌生的,我们只是管窥了一下ecDNA的某一角,还需要更加深入的系统的研究来徐徐掀起ecDNA面纱,呈现出它更加全面的样子。

  当然,一些研究的内容也让我们看到了ecDNA在癌症治疗作用中的希望。

  ecDNA的出现,会极大的增强癌细胞中基因的表达,让癌症的恶化程度增强。而前期也有研究证实使用相关的激酶抑制剂可以消除ecDNA。但是ecDNA也有一系列逃脱的办法,“藏”在染色体里,一旦药物撤离后,ecDNA就会死灰复燃,重新出现。这也是癌症为什么难以治愈的可能因素之一。

  值得一提的是,目前已经有专门的生物技术公司开始朝着这个方向努力了。

  见微知著,无论是从连续两篇顶级期刊的发表,还是从相关公司专门对其的靶向药物开发,都似乎在昭示着,这是一个很值得关注和重视的内容。我们可以预期,在不远的将来,针对ecDNA的研究将会越来越多,而相关的药物也会不断涌现,为癌症的治疗提供新的策略。

  当然,我们必须指出,理论和现实还是有很多距离,癌症也绝对不是一蹴而就可以攻克的,但是只要我们在努力,在前行,必然会让我们治疗癌症的手段越来越多,最终某一天,让我们不再“谈癌色变”!

  参考文献

  1. Cox D, Yuncken C, Spriggs A I. Minute chromatin bodies in malignant tumours of childhood[J]. The Lancet, 1965, 286(7402): 55-58.

  2. Nathanson D A, Gini B, Mottahedeh J, et al. Targeted therapy resistance mediated by dynamic regulation of extrachromosomal mutant EGFR DNA[J]. Science, 2014, 343(6166): 72-76.

  3. Turner K M, Deshpande V, Beyter D, et al. Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity[J]. Nature, 2017, 543(7643): 122.

  4. Wu S, Turner K M, Nguyen N, et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression[J]. Nature, 2019: 1-5.

  5. Morton A R, Dogan-Artun N, Faber Z J, et al. Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications[J]. Cell, 2019.

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